中草药真的能替代抗生素，水生动物疫病有救了

　　细菌传染病是水产养殖的灾难性疾病。随着耐药菌问题日益突出，政策对抗生素使用逐步收紧，市场对替代抗生素产品需求高涨。中草药作为最有前景抗生素替代品，效果仍广受质疑。中草药能否替抗，如何实现中草药替代抗生素，带着这些问题，记者采访了2023年渔药科技创新与产业发展大会主讲“水产用替代抗生素中草药研发与应用”嘉宾广州市普精生物科技有限公司总经理朱宇嘉博士。

　　一、目前抗生素防治细菌性传染病的不仅效果不好，而且造成滥用

　　朱博士介绍，目前水产养殖用抗生素如青霉素、氟苯尼考、氨苄青霉素、磺胺类等，使用周期长（一般要连续用药14天以上，国外文献（Journal of Aquatic Animal Health 17(2), pp. 197-202 ,2005））报道治疗链球菌病连续投喂阿莫西林12天。为应对细菌耐药，多种抗生素混合使用、大剂量使用成为常态，进一步加剧耐药菌问题，加速抗生素失效。

　　尽管如弧菌、链球菌、诺卡氏菌等养殖常见致病菌对大多数抗生素产生耐药，束手无策的养殖户仍大量使用抗生素。中国科学院抗生素污染地图显示珠江单位面积中的抗生素含量排名全国第一。水产养殖业使用的抗生素仅有10%—20%被鱼类吸收，80%—90%进入水环境中，存在不可忽视的生态环境污染。喝水、吃鱼都食到抗生素就发生在当下，抗生素正在威胁水产健康养殖和人类的健康。   

　　目前如弧菌病、诺卡氏菌病、链球菌病等水产传染性细菌病仍缺乏安全有效的防控措施。

　　二、中草药已成为控制水产细菌传染病的重要研究方向

　　朱博士团队专注替代抗生素中草药研究二十多年，挖掘搜集民间验方一万余首，与广东省微生物所合作，筛选有效方药近二十年，发现真正有杀菌、杀虫作用的有效方药70多首。

　　朱博士说以防治弧菌病中草药制剂HCV（弧菌专家）为例。团队从抑杀对虾体内外弧菌、保护肝胰腺、提高机体酶活性等方面进行研究，弧菌专家对副溶血弧菌、哈维弧菌等常见弧菌最低抑菌浓度（MIC）是0.25~0.38mg/mL，效果比市售中成药抑菌效果强30倍以上。产品经广东省水生动物疫病预防控制中心开展攻毒实验表明，“弧菌专家”能够显著提高感染副溶血弧菌病虾存活率，且效果优于氟苯尼考等抗生素。弧菌专家结合配套的弧菌病防治模式，能实现弧菌病全程防控、及早防控，获评广东省农业主推技术。 

　　朱博士团队研发的防治链球菌病中草药制剂KNJ（链球菌专家）治疗鱼链球菌病，使用1次，显著改善症状，3-4次治愈链球菌病。举一个黄颡鱼链球菌病例子，症见：在水面上缓慢游动，头上尾下、游动无力，或在水中旋转，或趴在塘边；吃料下降约30%；鳍条、眼睛等充血、出血，肛门红肿外凸，皮发红腐烂、烂尾；每日死鱼500多尾。使用链球菌专家2餐后，死鱼量显著减少。连续用4餐（二天）后，第5天几乎没有死鱼。取样观察，症状基本消失，吃料量较发病前提升20%。还有罗非鱼链球菌病例，病鱼在水面打转，眼突，皮下、脏器点状出血，尾部溃疡等。每日死鱼不少于100斤，吃料量下降约40%。使用链球菌专家2天后，症状消失，每日死鱼少于5尾，鱼吃料回复正常。攻毒试验（中山大学负责）：采用无乳链球菌攻毒后，观察10天， 比较KNJ（高、中、低剂量组）、阳性对照（恩诺沙星）组、阴性对照组存活率。免疫学研究（中山大学负责）：检测TNF-α及其受体在鳃、肝脏、脾脏、头肾及肾脏中的表达水平，发现KNJ具有提高免疫效果。   

　　KNJ还已被广泛用于牛蛙链球菌病、气单胞菌病防治，能够有效控制由上述两种致病菌感染导致的胀肚、腹水、歪头等病情。         

　　三、目前中草药效果受质疑，主要是研究思路问题 

　　目前水产用中成药处方拼凑或抄袭，药材不道地或来源不明，加工和用法不考虑水生动物特性，效果受质疑是必然的。如兽药典收载的中成药几乎都是散剂，直接泼洒或拌料投喂，水生动物难以摄入。大家都熟悉“三黄散”，比较随购药材、水煮和优选药材、工艺制备提取物对副溶血弧菌MIC相差近100倍。防治水产细菌性传染病中草药研究必需以药效为核心，把握四个要点：

　　1、处方，中草药处方决定药效，俗话说“药对方，一口汤”，晋 葛洪千金方“千方易得，一效难求”。其来源主要有二，文献资料和民间验方。文献资料纵贯古今，数量浩瀚，巳成为目前中药研究的主要处方来源。民间验方起源于乡村百姓中＂土郎中＂，用身边的中草药资源，发挥自己的奇思妙想，产生了有效并流传的验方。通过比较直接抑菌、增强免疫等作用，筛选出最佳组成。   

　　2、药材，药材是药效的基础。药材正名正源和产地性，调研民间方发现不少药材同种异名，必须经实地考察，给药材正名。正源是研究药材产地、采集时间、药用部位和加工，与药效的密切，确定药材的资源。建议民间方中药材尽可能选当地习用有效药材。

　　3、工艺，工艺是保证药效重点。提取物的制备：提取方法，分提合提，溶剂种类、用量，提取的次数、温度、时间等。一个处方优化工艺要研制出几百至几千个样品。成型工艺：制剂处方筛选包括辅料的种类、配比，与提取物的配比、混合方式等。剂型的选择事关制剂药效的发挥、稳定和适口性。

　　生产工艺全过程必须做到投料一致性、操作人员的一致性，工艺条件的一致性、质量才有一致性。

　　4、评价，评价是呈现真实药效必要手段。

　　1）考证原方尤其是民间搜集方，即参考原方采药、加工、给药和评价药效方法（现在往往被忽视）。

　　2）评价体内外抑杀病原菌效果，建立体内外药效评价指标等；

　　3）开展攻毒试验，评价制剂防、治细菌传染病有效性；

　　4）开展临床试验，考虑不同养殖环境、养殖模式、养殖阶段，评价制剂有效性、适用性；通过观察塘、体表、解剖和病原菌检测等评价药效。     

　　朱博士还介绍，目前团队除上述防治弧菌病、链球菌病中草药制剂外，还有:

　　(1)防治鱼诺卡氏菌病中草药制剂HNK，攻毒实验表明，采用鰤鱼诺卡氏菌攻读后，诺卡氏菌专家对乌鳢、加州鲈存活率提高明显优于氨苄青霉素，在临床试验以及后续推广中，使用诺卡氏菌专家2-4餐后，“烂身”“结节”等诺卡氏菌病典型症状在一周内基本消失，吃料量回升。   

　　(2)保肝护胆、醒胃醒肝醒神、抗应激中草药制剂，适用于各种可能出现应激场景，包括运输、拉网、天气变化、水质变化等。均可用于日常拌料保养，亦可与上述细菌病防治产品搭配使用，巩固防治效果。